青壮年时短期服用雷帕霉素，可获得终身抗衰老效果

研究摘要：

许可药物雷帕霉素有可能被重新用于老年保护。一个关键的挑战是避免连续给药的不良副作用。研究结果表明，在雌性果蝇和小鼠成年早期，通过短暂的药物脉冲，可以获得慢性雷帕霉素治疗的老年保护作用。在果蝇中，对成人进行短暂的早期雷帕霉素治疗可延长寿命，并与终身给药相同程度地减轻了年龄相关的肠道衰退。早期治疗的持久记忆是由肠细胞中自噬增强介导的，同时伴有肠LManV和溶菌酶水平升高。成年早期自噬的短暂升高本身诱导了自噬长期增加。在小鼠中，即使在雷帕霉素停用6个月后，3个月的早期治疗也能诱导记忆效应，维持与慢性治疗类似的溶菌酶分布、肠隐窝中的Man2B1水平、Paneth细胞结构和肠屏障功能。

雷帕霉素被发现几十年来，一直在临床医学中用来抗器官移植排斥和治疗癌症。最近十年，研究人员在从蠕虫到啮齿动物的不同实验动物上都发现，使用雷帕霉素能获得寿命延长的神奇效果，因此这种分子被衰老生物学家们公认为目前最有前途的抗衰老药物候选之一。为了达到抗衰老的最大效能，研究专家一般推荐终身服用此药物。然而，长期服用这种药物会不可避免地产生一些副作用。

大环内酯类药物雷帕霉素抑制TORC1活性，可延长模型生物的寿命。在小鼠中，雷帕霉素可延缓多种与年龄相关的疾病，如认知衰退、自发性肿瘤、心血管和免疫功能障碍。然而，即使是低剂量的长期服用雷帕霉素也可能会导致不良反应。缩短治疗时间可能会减少不良反应。晚年短期治疗可延长老鼠的寿命，并增强老年人的免疫反应。然而，尚不清楚晚年治疗的效果是否与终生药物接触的效果相当，或年轻人的短期治疗是否足以获得慢性治疗的益处。

图1：对雷帕霉素治疗的寿命反应随着治疗开始的年龄而下降。a，雷帕霉素治疗从第 30 天开始延长寿命，其程度低于终生治疗。b，c，雷帕霉素治疗从第 45 天开始适度延长寿命，而从第 60 天开始治疗（c）没有延长寿命的效果。d , 雷帕霉素治疗第 1-30 天延长寿命与慢性治疗一样多。e，第 15-30 天的治疗延长寿命略低于慢性治疗。每个条件N  = 400 只苍蝇。

在本研究中，揭示了短期雷帕霉素给药的长期效应，包括延长自噬的激活，减少与年龄相关的肠道疾病，延长果蝇的寿命。成年早期短暂的雷帕霉素给药与终身治疗相同程度地诱导了这些益处，肠道中的肠细胞发挥了关键作用。自噬的长期升高由LManV和BCAT表达的持续增加介导。重要的是，在小鼠的小肠中也观察到早期、短暂的雷帕霉素治疗的一些益处，这表明“雷帕霉素记忆”在哺乳动物模型中至少部分保存。鉴于自噬在一系列年龄相关疾病中的关键作用，包括癌症、免疫系统功能失调和神经退行性疾病。研究结果表明，雷帕霉素的老年保护作用可以通过早期、短期治疗实现，而没有慢性、长期给药时有时会出现的副作用。虽然结果揭示了通过药物干预实现老年保护的新途径，但重要的是确定在最大限度地保护同时最小化副作用的临时临床给药方案。

该研究极大的拓展了人们对雷帕霉素作为“延长寿命药”在不同年龄段作用的理解。与饮食限制相比，它不论在老年还是成年早期，都有更持续的健康长寿效果。同时，该研究的理论指导意义远大于其具体的实践意义。因为在成年早期就使用健康衰老的干预措施（比如使用雷帕霉素），在衰老领域研究领域，并不被大家鼓励。但是，这个研究非常清楚地告诉我们，抗衰老要趁早，越早越好，而且你可能会得到意想不到的长期健康效果。